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Meccanismi molecolari di tumorigenesi e progressione tumorale
Attività
Il gruppo di ricerca si occupa da anni di studiare il ruolo della proteina morgana in condizioni fisiologiche e patologiche. Abbiamo identificato un duplice ruolo di morgana nello sviluppo e nella progressione tumorale. Da un lato, morgana agisce come oncosoppressore coinvolto nel controllo della duplicazione dei centrosomi e della stabilità genomica e la sua sottoespressione causa una leucemia mieloproliferativa cronica. D’altra parte, abbiamo scoperto che morgana è iperespressa in un sottogruppo di tumori umani, causa resistenza alla chemioterapia e induce la formazione di metastasi, comportandosi come un oncogene. L’interesse del gruppo è volto alla comprensione dei meccanismi molecolari con cui morgana svolge questo doppio ruolo nella tumorigenesi e nell’identificare terapie mirate per contrastarne gli effetti negativi.
The research group has been working for years to study the role of the protein morgana in physiological and pathological conditions. We identified a dual role of morgana in tumor onset and progression. On the one hand, morgana acts as a tumor suppressor involved in the control of centrosome duplication and genomic stability and its haploinsufficiency causes a myeloproliferative disease similar to atypical chronic myeloid leukemia. On the other hand, we found that morgana is overexpressed in a subset of human cancers where it causes resistance to chemotherapy and induces the formation of metastases, acting as an oncogene. The interest of the group is focused at understanding the molecular mechanisms by which morgana plays this dual role in tumorigenesis and in identifying targeted therapies to prevent its negative effects.
Prodotti della ricerca
Di Savino, A., Panuzzo, C., Rocca, S., Familiari, U., Piazza, R., Crivellaro, S., Carra, G., Ferretti, R., Fusella, F., Giugliano, E., Camporeale, A., Franco, I., Miniscalco, B., Cutrin, J.C., Turco, E., Silengo, L., Hirsch, E., Rege-Cambrin, G., Gambacorti-Passerini, C., Pandolfi, P.P., Papotti, M., Saglio, G., Tarone, G., Morotti, A. and Brancaccio, M. Morgana acts as an oncosuppressor in chronic myeloid leukemia. Blood (2015).
Tarone, G. and Brancaccio, M. The muscle-specific chaperone protein melusin is a potent cardioprotective agent. Basic Res Cardiol 110, 10 (2015).
Unsold, B., Kaul, A., Sbroggio, M., Schubert, C., Regitz-Zagrosek, V., Brancaccio, M., Damilano, F., Hirsch, E., Van Bilsen, M., Munts, C., Sipido, K., Bito, V., Detre, E., Wagner, N.M., Schafer, K., Seidler, T., Vogt, J., Neef, S., Bleckmann, A., Maier, L.S., Balligand, J.L., Bouzin, C., Ventura-Clapier, R., Garnier, A., Eschenhagen, T., El-Armouche, A., Knoll, R., Tarone, G. and Hasenfuss, G. Melusin protects from cardiac rupture and improves functional remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res 101, 97-107 (2014).
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Penna, C., Brancaccio, M., Tullio, F., Rubinetto, C., Perrelli, M.G., Angotti, C., Pagliaro, P. and Tarone, G. Overexpression of the muscle-specific protein, melusin, protects from cardiac ischemia/reperfusion injury. Basic Res Cardiol 109, 418 (2014).
Fusella, F., Ferretti, R., Recupero, D., Rocca, S., Di Savino, A., Tornillo, G., Silengo, L., Turco, E., Cabodi, S., Provero, P., Pandolfi, P.P., Sapino, A., Tarone, G. and Brancaccio, M. Morgana acts as a proto-oncogene through inhibition of a ROCK-PTEN pathway. J Pathol 234, 152-63 (2014).
Tarone, G., Sbroggio, M. and Brancaccio, M. Key role of ERK1/2 molecular scaffolds in heart pathology. Cell Mol Life Sci 70, 4047-54 (2013).
Waardenberg, A.J., Bernardo, B.C., Ng, D.C., Shepherd, P.R., Cemerlang, N., Sbroggio, M., Wells, C.A., Dalrymple, B.P., Brancaccio, M., Lin, R.C. and McMullen, J.R. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K(p110alpha)) directly regulates key components of the Z-disc and cardiac structure. J Biol Chem 286, 30837-46 (2011).
Sbroggio, M., Carnevale, D., Bertero, A., Cifelli, G., De Blasio, E., Mascio, G., Hirsch, E., Bahou, W.F., Turco, E., Silengo, L., Brancaccio, M., Lembo, G. and Tarone, G. IQGAP1 regulates ERK1/2 and AKT signalling in the heart and sustains functional remodelling upon pressure overload. Cardiovasc Res 91, 456-64 (2011).
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Michowski, W., Ferretti, R., Wisniewska, M.B., Ambrozkiewicz, M., Beresewicz, M., Fusella, F., Skibinska-Kijek, A., Zablocka, B., Brancaccio, M., Tarone, G. and Kuznicki, J. Morgana/CHP-1 is a novel chaperone able to protect cells from stress. Biochim Biophys Acta (2010).
Ferretti, R., Palumbo, V., Di Savino, A., Velasco, S., Sbroggio, M., Sportoletti, P., Micale, L., Turco, E., Silengo, L., Palumbo, G., Hirsch, E., Teruya-Feldstein, J., Bonaccorsi, S., Pandolfi, P.P., Gatti, M., Tarone, G. and Brancaccio, M. Morgana/chp-1, a ROCK inhibitor involved in centrosome duplication and tumorigenesis. Dev Cell 18, 486-95 (2010).
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Sbroggio, M., Ferretti, R., Percivalle, E., Gutkowska, M., Zylicz, A., Michowski, W., Kuznicki, J., Accornero, F., Pacchioni, B., Lanfranchi, G., Hamm, J., Turco, E., Silengo, L., Tarone, G. and Brancaccio, M. The mammalian CHORD-containing protein melusin is a stress response protein interacting with Hsp90 and Sgt1. FEBS Lett 582, 1788-94 (2008).
Volpe, G., Cignetti, A., Panuzzo, C., Kuka, M., Vitaggio, K., Brancaccio, M., Perrone, G., Rinaldi, M., Prato, G., Fava, M., Geuna, M., Pautasso, M., Casnici, C., Signori, E., Tonon, G., Tarone, G., Marelli, O., Fazio, V.M. and Saglio, G. Alternative BCR/ABL splice variants in Philadelphia chromosome-positive leukemias result in novel tumor-specific fusion proteins that may represent potential targets for immunotherapy approaches. Cancer Res 67, 5300-7 (2007).
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Vecchione, C., Patrucco, E., Marino, G., Barberis, L., Poulet, R., Aretini, A., Maffei, A., Gentile, M.T., Storto, M., Azzolino, O., Brancaccio, M., Colussi, G.L., Bettarini, U., Altruda, F., Silengo, L., Tarone, G., Wymann, M.P., Hirsch, E. and Lembo, G. Protection from angiotensin II-mediated vasculotoxic and hypertensive response in mice lacking PI3Kgamma. J Exp Med 201, 1217-28 (2005).
De Acetis, M., Notte, A., Accornero, F., Selvetella, G., Brancaccio, M., Vecchione, C., Sbroggio, M., Collino, F., Pacchioni, B., Lanfranchi, G., Aretini, A., Ferretti, R., Maffei, A., Altruda, F., Silengo, L., Tarone, G. and Lembo, G. Cardiac overexpression of melusin protects from dilated cardiomyopathy due to long-standing pressure overload. Circ Res 96, 1087-94 (2005).
Patrucco, E., Notte, A., Barberis, L., Selvetella, G., Maffei, A., Brancaccio, M., Marengo, S., Russo, G., Azzolino, O., Rybalkin, S.D., Silengo, L., Altruda, F., Wetzker, R., Wymann, M.P., Lembo, G. and Hirsch, E. PI3Kgamma modulates the cardiac response to chronic pressure overload by distinct kinase-dependent and -independent effects. Cell 118, 375-87 (2004).
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